南京林业大学考研，南京林业大学考研科目
2017年，Austedoo（deutertrabenazine）作为全球首个获得美国FDA批准的氘代药物，用于治疗亨廷顿舞蹈症引发的异常不自主运动。至此，有关氘代化合物的合成方法学研究，受到众多有机化学研究人员的关注。近日，南京林业大学赵斌林副教授报道了一例钯催化硫盐介导氘代芳香醛的合成方法，该反应以方便易得的芳烃或杂芳烃为起始原料，在硫盐活化和钯催化相结合的反应策略下，以一氧化碳为羰基源，氘代甲酸钠为氘源，高选择性、高效率、高氘代率地实现了C-1氘代芳香醛的合成（Org. Lett.2022, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02328）。
1934年，诺贝尔化学奖颁给Harold C. Urey，以表彰其在氘元素发现所做出的突出贡献。在此基础上，很多研究工作者投入到关于氘元素及氘代化合物的研究当中。研究发现，氘元素在药物化学、材料科学、生物化学以及实验测试系统中有着非常重要的作用。C-1氘代芳香醛，因其醛基的结构特点，可以用于合成各种结构复杂的功能性氘代化合物。
近些年，有关C-1氘代芳香醛的合成方法层出不穷，按照反应策略可以分为2种：（I）氢氘同位素互换（HIE）；（II）官能团的转化。文献报道芳香醛在过渡金属催化、光催化或者卡宾催化条件下，以氘气或氘水作为氘源，通过HIE反应路径实现芳香醛到C-1氘代芳香醛的转化（图1，a–d）。此外，芳香酯、酰胺也可以在氘代试剂的还原作用下生成相应的C-1氘代芳香醛（图1，e–f）。膦介导光催化的反应策略下，以氘水作为氘源也可以实现由芳基羧酸到C-1氘代芳香醛的转化（图1，g）。卤代芳烃在过渡金属钯和铑的共同催化，氘水作为氘源，一氧化碳的高压氛围下实现C-1氘代芳香醛的合成（图1，h）。
芳烃或杂芳烃是一种制备功能性芳香化合物的理想原料，所以，开发以芳烃或者杂芳烃作为原料制备C-1氘代芳香醛的合成方法具有非常好的实用价值，而有关此类转化的合成方法还尚待开发。南京林业大学赵斌林研究小组利用商业化的（杂）芳烃作为反应原料先通过区域选择性的C-H硫盐化反应制备活性较高的（杂）芳香硫盐，再在钯催化的反应条件下，以氘代甲酸钠为氘源，常压CO气氛中，高效率、高氘代率的实现C-1芳香醛的合成。此外该方法可以用于多种复杂产物或功能性分子的转化。
图1.C-1氘代芳香醛的合成（来源：Org. Lett.）
为了在筛选反应条件的过程中更为方便地用核磁来监测目标产物的产率，研究人员以甲酸钠作为氢源，进行反应条件的筛选。通过筛选钯催化剂、配体、碱、溶剂、温度等确定最优反应条件后（图2），并进一步考察不同种类芳香底物在该反应体系下的反应活性。结果发现噻蒽衍生的芳基硫盐的反应活性最高（图3）。
通过对反应底物的筛选，发现该反应体系的兼容性较好，含有多种功能性官能团（氰基、酰胺、羟基、酮羰基、醛基、羧酸、酯基等）的不同种类的芳烃或杂芳烃均可在最优的反应条件下发生反应得到高氘代率（96%-99%）的目标产物（图4）。此外该方法还适用于天然产物或者功能分子的转化，研究人员采用硫盐介导、钯催化的反应策略，将一系列的复杂分子转化为相应的氘代醛类化合物（图5）。
图2.反应条件筛选（来源：Org. Lett.）
图3. 不同芳香底物的反应活性研究（来源：Org. Lett.）
图4. 底物拓展（来源：Org. Lett.）
图5. 复杂分子转化（来源：Org. Lett.）
为了更加深入地了解该反应的反应机理，研究人员设计进行了机理实验研究。反应结束后，研究人员抽取反应管中的气体，并对其进行GC-MS测试。测试结果发现，反应过程中有大量的二氧化碳气体生成。结合实验结果和相应的参考文献，作者提出如图6所示的反应机理：首先，芳基硫盐与低价钯发生氧化加成反应生成芳基二价钯物种A；然后，一氧化碳与钯络合并插入到碳钯键生成羰基钯络合物B；络合物B与氘代甲酸钠发生阴离子交换得到中间体C；C脱羧后，经过还原消除生成目标产物C-1氘代芳香醛。
最后，研究人员将该方法应用于一些氘代药物类似物的合成当中。将反应量放大到2.0mmol反应仍然保持较高的效率和选择性。得到的C-1氘代醛3a可以用于转化合成多种氘代汉斯酯衍生物、治疗高血压及冠心病心绞痛药物——地尔硫卓氘代分子。此外该方法可以以较短的实验步骤，高效率地实现用于阿尔茨海默病患者早期检测及特异性治疗的药物florbetaben氘代分子的合成。
图6. 反应机理（来源：Org. Lett.）
图7. 氘代醛的合成应用（来源：Org. Lett.）
总结：
南京林业大学赵斌林研究小组开发了一种硫盐介导、钯催化的反应策略，该策略可以高效率、高选择性的实现（杂）芳烃转化生成C-1氘代芳香醛。这一研究成果近期发表在Org. Lett.上（Org. Lett.2022, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02328）。研究工作得到了国家自然科学基金青年项目和江苏省自然科学基金青年项目的支持。
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