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唐氏综合征(DS)是一种具有多种免疫相关症状的神经系统疾病；然而，中枢神经系统和外周免疫系统之间的相互作用仍未被探索。
2023年3月2日，厦门大学王鑫团队在Cell在线发表题为“β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function”的研究论文，该研究通过异种共生和血浆输注，发现血源性因子驱动唐氏综合征的突触缺陷。蛋白质组学分析显示，人类DS血浆中主要组织相容性复合体I类(MHC-I)成分β2-微球蛋白(B2M)升高。在野生型小鼠中全身给药B2M导致突触和记忆缺陷，类似于在DS小鼠中观察到的缺陷。此外，B2M基因消融或全身给药抗B2M抗体可抵消DS小鼠的突触损伤。
在机制上，B2M通过与GluN1-S2环的相互作用拮抗NMDA受体(NMDAR)的功能；使用竞争性肽阻断B2M-NMDAR相互作用恢复NMDAR依赖的突触功能。总之，该研究结果确定B2M是一种内源性NMDAR拮抗剂，并揭示了循环B2M在唐氏综合征及相关认知障碍的NMDAR功能障碍中的病理生理作用。
另外，2023年1月19日，厦门大学王科嘉及梁青共同通讯在Cell在线发表题为“Opioid-induced fragile-like regulatory T cells contribute to withdrawal”的研究论文，该研究描述了阿片类药物使用障碍患者和健康对照组的外周免疫细胞的分布。阿片类相关血液中免疫细胞分布异常，脆弱样调节性T细胞(Tregs)明显增多，与停药评分呈正相关。类似地，阿片类药物治疗的小鼠也表现出Treg衍生的干扰素-γ (IFN-γ)表达增强。IFN-γ信号重塑伏隔核(NAc)神经元的突触形态，调节随后的戒断症状。该研究证明，阿片类药物通过下调星形胶质细胞衍生的脂肪酸结合蛋白7 (Fabp7)增加神经元来源的C-C基序趋化因子配体2 (Ccl2)的表达，并破坏血脑屏障(BBB)的完整性，这两者都触发了外周Treg浸润到NAc。总之，该研究表明，阿片类药物推动脆弱样Treg的扩张，并有利于外周Treg在血脑屏障的退化，从而导致IFN-γ介导的突触不稳定和随后的戒断症状（点击阅读）。
唐氏综合征(DS或21三体)是智力残疾最常见的原因，与21号染色体的额外副本有关。唐氏综合征患者表现出多种疾病症状，包括认知障碍、先天性心脏病、免疫和内分泌系统异常。此外，所有患有唐氏综合征的人在40岁时都表现出类似阿尔茨海默病(AD)的神经病理特征，这些人中的大多数在65岁时发展为AD样痴呆。认知障碍是影响唐氏综合征儿童及其家庭生活质量的主要因素。然而，目前还没有有效的治疗方法可以治愈甚至改善唐氏综合征患者的认知缺陷。
突触功能障碍是唐氏综合症的重要神经生理特征，与唐氏综合症小鼠模型的学习和记忆行为受损密切相关。在哺乳动物大脑中，谷氨酸是兴奋性跨突触刺激和转导所需的主要神经递质。谷氨酸从突触前末梢释放，作用于突触后离子型AMPA受体(AMPARs)和NMDA受体(NMDARs)，从而将突触前信号传递到突触后神经元。NMDARs形成异四聚体离子通道，由两个GluN1和两个GluN2亚基(GluN2A、GluN2B、GluN2C或GluN2D)组成。NMDAR激活触发钙内流并调节随之而来的AMPARs突触后靶向，从而介导与长期增强作用(LTP)或长期抑郁(LTD)相关的神经元反应。长期突触可塑性负责编码大脑中的记忆，在DS小鼠模型中观察到海马LTP和LTD受损。尽管有这些与突触损伤相关的潜在特征，但与唐氏综合征大脑认知和突触缺陷相关的潜在机制仍然难以捉摸。
文章模式图（图源自Cell）
除了与认知和突触功能障碍相关的病理特征外，唐氏综合征患者还表现出各种免疫相关症状，包括感染易感性增加、自身免疫性疾病、炎症性疾病和恶性血液病。虽然在先天缺陷和获得性免疫反应与免疫缺陷在DS，外围免疫失调也可能影响大脑的生理功能。例如，融合老年小鼠和年轻小鼠循环系统的实验性异种共生模型先前已经确定了老年血液中的趋化因子，这些趋化因子抑制了年轻动物的神经发生和记忆行为。使用类似的异种共存方案来识别DS血浆中可能损害野生型(WT)大脑功能的潜在外周循环因子，发现DS小鼠中B2M (β2-微球蛋白，包括主要组织相容性复合体I的轻链[MHC-I])水平的升高可以显示WT小鼠的突触和记忆缺陷。虽然B2M在抗原提呈和T细胞受体(TCRs)特异性识别中的典型作用已经得到很好的确立，但不含MHC-I的可溶性B2M在神经元损伤中的独立于MHC-I的作用尚未被描述。
有趣的是，在DS小鼠中，B2M的遗传消融显著减弱了突触和认知功能缺陷，B2M的外周清除恢复了DS小鼠的突触和认知功能。该研究观察到海马神经元中NMDAR的甘氨酸和谷氨酸敏感性受损，并通过GST下拉/质谱分析确定了B2M和GluN1 NMDAR亚基之间的直接相互作用。B2M以MHC-I或TCR独立的方式损害NMDAR功能，通过映射GluN1中B2M相互作用所需的区域，研究人员在GluN1- s2环区中发现了阻断B2M/GluN1相互作用的拮抗肽。值得注意的是，使用短拮抗肽阻断B2M-NMDAR相互作用改善了DS小鼠的突触功能障碍。总之，该研究揭示了B2M在调节NMDAR功能方面的非规范作用，并确定了唐氏综合征和相关认知障碍的治疗靶点。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00051-X#%20
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