福州大学研究生，福州大学研究生院
Introduction
病原微生物是引起动植物疾病的主要原因，需要使用传统抗生素来控制其蔓延，以满足全球巨大的食物消费需求。然而，过度使用抗生素会造成耐药性（ABR）和多药耐药性（MDR）菌株的出现，对农业的可持续发展构成了严重威胁，如从猪分离的耐多粘菌素大肠杆菌，对现有类别的抗生素均有抗性。此外，这些携带耐药基因的病原体可通过食物链传播给人类，对人类生命健康构成重大威胁。综上，人们迫切需要开发一种新型抗菌药物来应对困境。
抗菌肽（AMPs）具有广谱抗菌活性和多重作用机制，被认为是后抗生素时代极具前景的替代品，可通过发酵或酶水解的方式从植物、动物和微生物的母体蛋白中获取。微生物源AMPs与其他来源的AMPs不同之处在于微生物能够分泌大量的免疫调节分子，使它们能够在火山口、矿井和沙漠等极端环境中生存，从而产生新颖结构和活性优越的AMPs，这在一定程度上可以避免现有分子的重新发现。此外，微生物源AMPs在转化应用中也取得了一定的成果。现已上市的微生物源AMPs主要是由非核糖体肽合成酶（NRPSs）产生的非核糖体肽（NRPs），其应用场景广泛，使用范围可从抗生素延伸至免疫抑制剂。NRPs来源广泛，不仅包括土壤来源的微生物，还包括海洋、动物、植物和人类共生微生物。此外，存在于极端微生物和内生菌中NRPs均未被发现，使其成为人类、动物和植物疾病的新型抗菌药物潜力巨大。
微生物源AMPs
自第一例非核糖体肽——青霉素问世以来，微生物一直是人们用于抑制MDR病原体的新型AMPs的主要来源。主要有三类微生物可以产生AMPs：细菌、真菌和微藻。由于微生物的多样性，极端环境是发现AMPs的重要来源。从远洋Streptomyces atratus中提取的ilamycins E1/E2就是典型的例子：它们对结核病病原体具有强效抗菌活性，其最低抑制浓度（MIC）值仅为9.8 nmol/L。此外，从工业矿泥微生物Pedobacter lusitanus NL19中分离的pedopeptins A-C是脂多糖（LPSs）的新型抑制剂。同时，病原体与生物体内生菌之间的共同进化为抵抗MDR病原体提供了策略，因此生物体内生菌也是结构新颖、活性优越AMPs的重要来源。Lugdunin是一种由鼻部微生物Staphylococcus lugdunensis产生的含噻唑烷的肽，对MDR革兰氏阳性（G + ）病原体具有优异的杀菌效果，且不受血清影响。尽管很难从土壤微生物中分离出新的化合物，但来自其他栖息地的微生物可能是具有新颖结构AMPs的重要来源。
图1 微生物中天然存在的AMPs
微生物源AMPs的生物活性
微生物可以产生其生存所必需的AMPs，以保护它们免受恶劣环境如缺乏营养等造成的损害。这些AMPs具有丰富多样的生物活性，最典型的是抗微生物活性和免疫调节活性（图2）。除上述活性外，微生物源AMPs还具有多种其他功能，如抗肿瘤、抗氧化、降压和防污活性。以ieodoglucomides B为例，其对肺癌和胃癌细胞系的GI50值分别为25.18和17.78 g/mL。Cordymin对大鼠局灶性脑缺血/再灌注损伤具有保护作用。
图2 微生物源抗菌肽的生物活性
微生物源AMPs的作用机制
AMPs是生物体抵御环境危险的第一道防线。其抗菌作用主要为膜损伤机制，即直接对病原体细胞膜结构完整性进行破坏（图3）。许多AMPs还可在膜中自聚集或聚合，形成跨膜通道，使细胞内容物渗出，导致细胞死亡。此外，有研究表明微生物源AMPs还可通过靶向胞内物质从而消除病原体（图3）。
图3 抗菌肽的抗菌机制
微生物源AMPs的生产
尽管可持续农业对多肽生产的需求越来越大，但用于农业生产的AMPs产量仍有限。迄今为止，酶法合成、重组表达和化学合成是提高其产量的主要方法（图4）。根据AMPs分子结构，可将这些方法单独使用或组合使用以进行AMPs生产。
图4 制备AMPs的流程图
AMPs在可持续农业系统中的应用
在过去的几十年里，抗生素在可持续农业系统中的广泛使用导致了MDR菌株的出现以及耐药基因在病原体中的传播。探索替代药物以控制传染病爆发、降低抗生素选择压力的紧迫性已成为AMPs发展的主要推动力。有趣的是，除了直接的抗菌作用外，AMPs是多功能分子，具有多种治疗特性，如抗氧化、免疫调节和抗癌活性，是可持续农业系统的良好候选者。到目前为止，nisin、ε-聚赖氨酸和片球菌素PA-1已经成为商业化防腐剂。人们还尝试了将其他微生物源AMPs用于农业生产。基于此，在接下来的章节中，我们将讨论一些已经过农业应用测试的微生物源抗菌肽，并列举了一些在农产品保鲜方面有潜力的微生物源抗菌肽。
结论和展望
由于耐药病原体不断增加，将AMPs作为传统抗生素替代品的呼声越来越高。与传统抗生素相比，微生物源AMPs在抑制农业生产中的动植物病原体表现出低耐药性的优势，究其原因是AMPs具有广谱抗菌活性、免疫调节活性和多靶点的作用机制。同时，微生物具有非凡的合成可塑性，可合成核糖体AMPs和NRPs，因而能够分泌多种AMPs。此外，微生物的多样性使其可在有限的空间中内生存，仅需微量的营养物质，并在各种生存环境下产生不同结构的生物分子。
AMPs在可持续农业体系应用中面临的挑战包括细胞毒性、生产成本以及肽的生物利用度和稳定性等相关问题。未来研究的重点应是克服上述局限，将AMPs转化为候选药物。首先，通过实施更高效、经济的合成方法或开发更好的重组表达肽生产方法来降低成本。随着可控聚合技术的不断优化和模拟AMPs聚合物的不断开发，聚合物的设计和合成可能成为未来降低成本的替代方案。其次是使用旨在避免蛋白水解破坏的策略来提高AMPs的生物利用度，如通过非自然氨基酸替代改变AMP的主序列、生成肽模拟物、肽环化和杂交构建。此外，为提高AMPs的生物利用度，可对AMPs进行纳米载体的构建从而减少AMPs浪费和脱靶效应，并避免蛋白酶破坏。为实现进入生物肽开发管道的肽剂量的更大减少的目标，可以通过计算机辅助选择最新预测工具来筛选更高活性或更低毒性的的候选化合物。值得注意的是，交叉创新对于肽基抗菌药物的进一步优化和开发非常重要；需要多学科专家如微生物学家、药物学家和计算机科学家的共同努力来实现这一目标。尽管微生物源AMPs在农业生产的应用方面仍存在许多不足之处，但通过将其与计算机辅助技术相结合可以克服这一局限。
这项工作得到了中国国家重点研发计划（2020YFD0900905），中央政府指导的中国地方科技发展项目（2020L3004）和中国省科技厅福建省重大项目（2020NZ01008）的支持。
通信作者
汪少芸 教授
福州大学生物科学与工程学院 执行院长
福州大学海洋科学技术研究院 院长
汪少芸，博士、二级教授、博士生导师，福州大学生物科学与工程学院执行院长，美国威斯康星大学（UW-Madison）和加州大学戴维斯分校（UC-Davis）博士后，入选国家“万人计划”科技创新领军人才、科技部中青年科技创新领军人才、省A类高层次人才、省高层次创新人才、省科技创新领军人才。兼任中国食品科技学会理事、福建省健康工程学会副理事长、福建省食品科技学会副理事长，《Food Science and Human Wellness》、《Journal of Future Foods》、《Hans Journal of Food and Nutrition Science》、《食品科学》、《食品工业科技》编委，《Food Science of Animal Products》科学主编，《中外食品技术》首批翻译专家。主持省部级以上项目30余项，编写著作8 部，授权发明专利69 件，发表学术论文300 篇，其中SCI/EI收录230 篇。主持的成果获国际ICOFF学术大会奖、中国产学研合作创新成果一等奖、全国食品产学研优秀科研成果一等奖、中国化工联合会科技进步一等奖、省科技进步一等奖、省科技进步二等奖、省自然科学二等奖。获宝钢优秀教师奖、省优秀教师奖、省优秀科技工作者奖、卢嘉锡优秀导师奖和教学名师奖。受邀担任教育部“长江学者”特聘教授和国家自然科学基金杰青/优青项目的评审专家。
The bioprospecting of microbial-derived antimicrobial peptides for sustainable agriculture
Shuhua Lina,b,1, Xuan Chena,b,1, Huimin Chenb, Xixi Caib, Xu Chenb, Shaoyun Wangb,*
a College of Chemical Engineering, Fuzhou University, Fuzhou 350108, China
b College of Biological Science and Engineering, Fuzhou University, Fuzhou 350108, China
1 These authors contributed equally to this work.
*Correspondence.
shywang@fzu.edu.cn
Abstract
Strategies aimed at defining, discovering, and developing alternatives to traditional antibiotics will underlie the development of sustainable agricultural systems. Among such strategies, antimicrobial peptides (AMPs) with broad-spectrum antimicrobial activity and multifaceted mechanisms of action are recognized as ideal alternatives in the post-antibiotic era. In particular, AMPs derived from microbes with active metabolisms that can adapt to a variety of extreme environments have long been sought after. Consequently, this review summarizes information on naturally occurring AMPs, including their biological activity, antimicrobial mechanisms, and the preparation of microbial-derived AMPs; it also outlines their applications and the challenges presented by their use in the agroindustry. By dissecting the research results on microbial-derived AMPs of previous generations, this study contributes valuable knowledge on the exploration and realization of the applications of AMPs in sustainable agriculture.
Reference:
LIN S H, CHEN X, CHEN H M, et al. The bioprospecting of microbial-derived antimicrobial peptides for sustainable agriculture[J]. Engineering, 2022, in press. DOI:10.1016/j.eng.2022.08.011.
文章编译内容由作者提供
编辑：梁安琪；责任编辑：张睿梅
封面图片来源：图虫创意
为进一步深入研究食品产业科技创新基础理论，保障食品质量与安全，研发具有营养和保健功能的食品，推动食品科学研究的进步，带动食品产业的技术创新，更好地保障人类身体健康和提高生活品质，北京食品科学研究院和中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志在成功召开前十届“食品科学国际年会”和四届“食品科学与人类健康国际研讨会”及二十余次食品专题研讨会的基础上，将与国际谷物科技协会（ICC）、南京农业大学、南京财经大学、江苏省农业科学院、徐州工程学院、东南大学营养与食品卫生系于 2023年8月5-6日在中国江苏南京 共同举办“第十一届食品科学国际年会”。
福州大学研究生(福州大学研究生院)
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